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<page>1125<lb/></page>
<front>Une application du cycle pyrazoline à la lactamisation et à la formylation de<lb/> 6H thiazines-1,3<lb/> RÉMY TULOUP, RENÉE DANION-BOUGOT ET DANIEL DANION 1<lb/> Groupe de recherches de physicochimie structurale, Unité associée au Centre national de la recherche scientifique, n° 704,<lb/> Université de Rennes 1, 35042 Rennes CEDEX, France<lb/> JEAN-PAUL PRADÈRE<lb/> Laboratoire de chimie organique, Unité associée au Centre national de la recherche scientifique, n° 475,<lb/> 2, Rue de la Houssinière, 44072 Nantes CÉDEX 03, France<lb/> ET<lb/> Loïc TOUPET<lb/> Département de physique cristalline, Unité associée au Centre national de la recherche scientifique, n" 804,<lb/> Université de Rennes 1. 35042 Rennes CÉDEX. France<lb/> Reçu le 27 septembre 1988<lb/> RÉMY TULOUP, RENÉE DANION-BOUGOT, DANIEL DANION, JEAN-PAUL PRADÈRE et Loïc TOUPET. Can. J. Chem. 67,<lb/> 1125 (1989).<lb/> Le cycle pyrazoline est utilisé à la fois comme groupe masquant, groupe stéréodirecteur et groupe formyle latent dans une<lb/> synthèse d'amino-7 fonnyl-4 céphèmes à partir de 6i/-thiazines-l,3.<lb/> Mots clés : thiazine, céphème, pyrazoline, anhydride benzèneséléninique.<lb/> RÉMY TULOUP, RENÉE DANION-BOUGOT, DANIEL DANION, JEAN-PAUL PRADÈRE, and Loïc TOUPET. Can. J. Chem. 67,<lb/> 1125 (1989).<lb/> A pyrazoline ring is used as a masking, a stereodirecting, and a latent formyl group in the synthesis of 7-amino-4-formyl<lb/> cephems from 6i/-l ,3-thiazines.<lb/> Key words: thiazine, cephem, pyrazoline, benzeneseleninic anhydride.<lb/></front>
<body>Introduction<lb/> Les 6//-thiazines-1 ,3 1 sont des intermédiaires de synthèse<lb/> facilement accessibles par réaction de Diels-Alder (1). Leur<lb/> valorisation comme précurseurs de céphèmes implique une<lb/> réaction de lactamisation avec un équivalent synthétique d'amino-<lb/>cétène et l'introduction d'une fonction acide carboxylique po-<lb/>tentielle en position 4.<lb/> Ces réactions ne sont pas réalisables avec les thiazines 1.<lb/> D'une part, la fonction imine est trop peu réactive vis à vis des<lb/> cétènes à cause de la conjugaison; d'autre part, il est très<lb/> difficile d'introduire un groupement fonctionnel en position 4.<lb/> Les réactifs nucléophiles attaquent en 2 ou 6 (2), les réactifs<lb/> électrophiles attaquent en 3. 2<lb/> Nous décrivons dans ce mémoire une méthodologie permet-<lb/>tant d'atteindre ces objectifs. Elle fait appel à un cycle pyrazo-<lb/>line intermédiaire (schéma 1).<lb/> 1. Addition du diazométhane<lb/> Les résultats d'un calcul MNDO, effectué sur une thiazine<lb/> modèle 3 (géométrie optimisée selon la méthode inhérente au<lb/> programme), montrent que les réactions de cycloaddition dipo-<lb/>laire avec le diazométhane sont susceptibles d'avoir lieu sélec-<lb/>tivement sur la liaison C4—C5. On note, en particulier, une<lb/> BV basse en énergie, avec des coefficients importants en C4 et<lb/> C5 (schéma 2).<lb/> Comme nous l'avons montré dans un travail préliminaire<lb/> (3), le diazométhane réagit lentement, mais de façon quantita-<lb/></body>
<front>1. Auteur à qui adresser toute correspondance.<lb/> </front>
<note place="footnote">2. J. P. Pradère, communication personnelle.<lb/> </note>
<note place="footnote">3. Calculs effectués à l'Université d'Erlangen (R.F.A.) par A. J.<lb/> Kos, que nous remercions vivement. HO et BV désignent respective-<lb/>ment l'orbitale moléculaire la plus haute occupée et la plus basse<lb/> vacante.<lb/></note>
<note place="footnote">Printed in Canada / Imprimé au Canada<lb/></note>
<body>H. Ph<lb/> CHO<lb/> CH 2 N 2<lb/> [ox]<lb/> [PhtN—CH=C=0]<lb/> X = CO2CH3 (composés a) ou COCH3 (composés b)<lb/> SCHÉMA 1<lb/>
tive, avec les thiazines 1 a et Ib. Les pyrazolines 2a et 2b,<lb/> obtenues de façon régio et stéréosélective, sont stables jusqu'à<lb/> 100°C.<lb/> 2. Réactions de lactamisation<lb/> L'introduction du cycle pyrazoline permet un masquage tem-<lb/>poraire de la double liaison C4—C5 et rend possible la réac-<lb/>tion de lactamisation (4). Les réactions sont effectuées avec le<lb/> système chlorure de l'acide phtalimidoacétique -triéthylamine<lb/> dans le dichlorométhane, à la température ambiante (5).<lb/> Les pyrazolinothiazines 2 conduisent aux lactames 3a et 3b<lb/> avec des rendements supérieurs à 80%, contrairement aux thia-<lb/>
<page>1126<lb/></page>
<note place="headnote">CAN. J. CHEM. VOL. 67, 1989<lb/></note>
t E(eV)<lb/> + 1,04 (BV)<lb/> -8,67 (HO)<lb/> CHO<lb/> N<lb/> II<lb/> N 4e"<lb/> CH,<lb/> SCHÉMA 2<lb/> O.R.T.E.P. du compose 5a 4<lb/> Hv Ph<lb/> 5a<lb/> SCHÉMA 3<lb/>
<note place="footnote">4. Les coordonnées de tous les atomes avec les (3 cq , les longueurs<lb/> et angles de liaisons avec écart-type ainsi que la liste des facteurs de<lb/> structure sont disponibles. On peut les acheter en s'adressant au Dépôt<lb/> de données non publiées ICIST, Conseil National de Recherche du<lb/> Canada, Ottawa (Ont.), Canada Kl A 0S2.<lb/> On peut aussi obtenir les coordonnées des atomes, les longueurs et<lb/> angles de liaisons, en s'adressant au Directeur, Cambridge Crystallo-<lb/>graphic Data Centre, University Chemical Laboratory, Lensfield Road,<lb/> Cambridge CB2 1EW, U.K.<lb/> </note>
zines 1 qui ne réagissent pas. Comme attendu, le cycle pyrazo-<lb/>line a un effet stéréodirecteur très important. La réaction con-<lb/>duit à un seul stéréoisomère, dont la configuration a été établie<lb/> sans difficulté par radiocristallographie X; l'étude a été réalisée<lb/> sur la pyrazoline-2 5a (isomérisation de 3a en présence de<lb/> triéthylamine) (schéma 3).<lb/> Les cycles (3-lactame et pyrazoline sont disposés en trans,<lb/> de même que le groupe phtalimido et le noyau thiazine. Ce<lb/> résultat est en bon accord avec un contrôle stérique de la réaction.<lb/> 3. Préparation de méthyl-4 céphèmes et étude de leur<lb/> oxydation allylique<lb/> La conversion des pyrazolinocéphames 3 en formyl-4 cé-<lb/>phèmes 4 a été réalisée selon deux approches convergentes. La<lb/> première méthode est basée sur la préparation du dérivé méthylé<lb/> 6, qui est ensuite oxydé selon des techniques déjà utilisées<lb/> pour les méthyl-3 ou hydroxyméthyl-3 céphèmes (déacétoxy<lb/> ou déacétyl céphalosporines) (6, 7) (schéma 4).<lb/> La thermolyse des pyrazolines 3 a fait l'objet d'un travail<lb/> préliminaire (3). Elle conduit de façon exclusive aux céphèmes<lb/> méthylés 6. L'oxydation allylique a été réalisée sur le seul<lb/> composé 6a (X = C0 2 CH 3 ).<lb/> L'action de la Af-bromosuccinimide, à la température ambiante<lb/> dans le dichlorométhane, donne dans de bonnes conditions le<lb/> bromométhyl-4 céphème 7, qui peut être converti en composé<lb/> 8 par action du nitrate d'argent dans l'acétonitrile.<lb/> L'hydrolyse du composé 7, en présence de nitrate d'argent,<lb/> conduit à la lactone 9. Le composé 8 donne lieu à une élimina-<lb/>tion d'acide nitreux par traitement à la triéthylamine. Dans ces<lb/> conditions, il se forme, à l'équilibre, un mélange du formyl-4<lb/> céphème 4 et d'un composé tautomère 10 auquel nous avons<lb/> attribué une structure A-2 céphème sur la base des données de<lb/>
<note place="headnote">TULOUP ET AL.<lb/></note>
<page>1127<lb/></page>
-*-PhtN<lb/> H. Ph<lb/> NBS<lb/> PhtN<lb/> H v Ph<lb/> AgNQ 3 > PhtN<lb/> CH,Br<lb/> HL Ph<lb/> H. Ph<lb/> CHO<lb/> OCH,<lb/> SCHÉMA 4<lb/> 10<lb/> Ph<lb/> E +<lb/> 'N—E<lb/> 11 b (E = NO)<lb/> NH<lb/> 5a, 5b<lb/> SCHÉMA 5<lb/>
RMN. Ce type d'isomérisation en milieu basique est fréquem-<lb/>ment rencontré en série céphème (6, 7).<lb/> Ces résultats nous ont conduits à privilégier une seconde<lb/> approche, plus rapide, et qui permet de s'affranchir des milieux<lb/> basiques.<lb/> 4. Oxydation des pyrazolinocéphames par l'anhydride<lb/> benzèneséléninique La mise au point d'une technique d'ouverture oxydante du<lb/> cycle pyrazoline nous a conduits à étudier de façon systémati-<lb/>que sur les pyrazolines-2 de formule 5 l'action des principaux<lb/> oxydants utilisés pour le clivage des hydrazones (8). Une ma-<lb/>jorité de réactifs conduisent à.des produits de N ou C substitu-<lb/>tion, stables dans le cas des pyrazolines étudiées (schéma 5).<lb/> La formation de ces deux types de composés s'interprète<lb/> bien si l'on admet que la réaction peut être sous contrôle cinéti-<lb/>que ou thermodynamique.<lb/> N-substitution<lb/> Il s'agit de la réaction la plus classique (alkylation ou acyla-<lb/>tion des pyrazolines-2) (9). Nous l'avons observée lors de la<lb/> nitrosation de 5b, conduisant à 11 b.<lb/> C-substitution<lb/> Cette réaction, sous contrôle thermodynamique, est observée<lb/> lorsque les réactifs donnent des liaisons fragiles avec l'azote.<lb/> La Af-bromosuccinimide, en milieu eau/acétone, conduit à 12a<lb/> et 12b. De même, le chlorure de benzènesélénényle donne lieu<lb/> à la formation de 13a.<lb/> Les essais d'ouverture de ces pyrazolines substituées 11 ou<lb/> 12 n'ont permis d'isoler que le pyrazole 14, dans le cas où il<lb/> n'y a pas dégradation du noyau céphame.<lb/> HL Ph<lb/> 14<lb/> Action de l'anhydride benzèneséléninique<lb/> Ce réactif, préconisé par Barton et al. pour réaliser le cli-<lb/>vage des hydrazones encombrées (10), permet l'ouverture oxy-<lb/>dante du cycle pyrazoline dans des conditions très douces. La<lb/> réaction est générale et elle a fait l'objet d'une note prélimi-<lb/>naire (11). Appliquée à la pyrazoline-2 5a, elle conduit à un<lb/> mélange de formyl-4 céphème 4 et de formyl-4 céphame 15<lb/> (schéma 6).<lb/> Un contrôle assez satisfaisant des proportions des deux pro-<lb/>duits est obtenu par le choix de la température. Lorsque l'oxy-<lb/>dation est effectuée à l'ébullition du toluène, le céphème 4 est<lb/> isolé à l'état pur avec un rendement de 50%. Sous l'action de<lb/> la triéthylamine à la température ambiante, il s'isomérise en<lb/> quelques minutes, en donnant un mélange identique à celui<lb/> obtenu à partir du composé 8.<lb/> Une autre réaction a été mise en évidence : lorsque la pyra-<lb/>zoline-2 bromée 16a (isomérisation de 12a par Et 3 N) est sou-<lb/>mise à l'action de l'anhydride benzèneséléninique, le produit<lb/> isolé est le 4-H céphème 17 (schéma 7).<lb/>
<page>1128<lb/></page>
<note place="headnote">CAN. J. CHEM. VOL. 67. 1989<lb/></note>
H x Ph<lb/> -H<lb/> 5 a<lb/> O O<lb/> PhSe—O—SePh<lb/> (CHiCli, 20 °C)<lb/> (PhCH 3 , 110°C)<lb/> CHO CHO<lb/> 15<lb/> % relatifs (spectre de RMN H)<lb/> 20% 80%<lb/> 32%<lb/> SCHÉMA 6<lb/> C0 2 Me<lb/> N—H<lb/> BSA H<lb/> PhSe—-O<lb/> N<lb/> C0 2 Me<lb/> -PhSeBr<lb/> -N-><lb/> C0 2 Me<lb/> -CO<lb/> H<lb/> O<lb/> C0 2 Me<lb/> srvN N<lb/> SCHÉMA 7<lb/> Compte tenu de l'instabilité des azocomposés cycliques a-<lb/>carbonylés (12), le mécanisme le plus vraisemblable est la<lb/> formation d'un ester séléninique intermédiaire, qui conduit à<lb/> une oxo-3 pyrazoline-1. Une rétrocycloaddition [2a + 2u + 2cr]<lb/> permet alors d'expliquer la formation de l'alcène 17.<lb/> L'introduction de groupes carbonylés sur des modèles plus<lb/> élaborés de thiazines ou de céphèmes (13) sera envisagée ulté-<lb/>rieurement. D'autre part, ce travail montre que les pyrazolines<lb/> peuvent être utilisées comme intermédiaires pour la formyla-<lb/>tion d'alcènes. L'application synthétique de ce résultat est actuel-<lb/>lement en cours de développement (11).<lb/> Partie expérimentale<lb/> Les spectres de RMN sont enregistrés sur des solutions dans CDC1 3<lb/> (sauf indication contraire) à l'aide d'appareils Bruker WP 80 CW<lb/> (80 MHz; 'H), WP 80 DS à transformée de Fourier (20,115 MHz;<lb/> 13<lb/> C) ou AM WB 300 (300,113 MHz pour 'H; 75,472 MHz pour 13 C);<lb/> les deux derniers appareils sont du Centre Régional de Mesures Phy-<lb/>siques de l'Ouest (C.R.M.P.O.). Les déplacements chimiques 8 sont<lb/> exprimés en ppm/TMS et les constantes de couplage J en hertz (les<lb/> signaux correspondant aux groupements phényles ne seront pas donnés).<lb/> Un spectrophotomètre Perkin Elmer 1420 est utilisé pour les détermi-<lb/>nations infrarouges ; les échantillons sont examinés en suspension dans<lb/> le Nujol; les fréquences de vibration caractéristiques sont exprimées<lb/> en cm -1 . Les spectres de masse sont enregistrés soit à l'aide d'un<lb/> appareil Varian MAT 311 du C.R.M.P.O. (énergie du faisceau élec-<lb/>tronique 70 eV, intensité du courant d'émission 300 jxA et tension<lb/> d'accélération des ions 3 kV), soit à l'aide d'un appareil Varian MAT<lb/> 112 de l'Université de Nantes (énergie du faisceau électronique 70 eV,<lb/> intensité dans le filament 1,5mA). Les points de fusion sont déter-<lb/>minés à l'aide d'un banc chauffant Kofler ou sur une platine chauf-<lb/>fante équipée d'un microscope. Les analyses élémentaires sont effec-<lb/>tuées par le Service Central de Microanalyse du C.N.R.S.<lb/> Les 6-H thiazines-1,3 1 (1 b, le) et le diazométhane (14) sont<lb/> préparés selon les méthodes décrites dans la littérature.<lb/> 1. Synthèse des pyrazolinothiazines 2<lb/> Une solution de 2 x 10~ 2 mol de thiazine 1 dans 20 cm 3 de dichlo-<lb/>rométhane est additionnée d'une solution éthérée (6 x 10~ 2 mol dans<lb/> 150cm 3 ) de diazométhane (14). Le mélange réactionnel est aban-<lb/>donné 8 jours à la température ambiante, à l'abri de la lumière. Après<lb/> élimination du solvant, la pyrazoline 2 cristalline.<lb/> 2a.F = 65°C (acétate d'éthyle/éther de pétrole); Rdt = 95%; IR<lb/> v: 1732 (c=0), 1610 (C=N); RMN 'H (80MHz) 8: 3,52 et 3,91<lb/> (système AB, J = 13,5; H6); 3,78 (s; CO 2 CW 3 ); système ABX (H4<lb/> et H4') 8 : 4,64 (A); 4,84 (B) et 4,98 (X); 7 AB = 18,6; J AX = 9,3 et<lb/> JBX = 1,6; RMN l3 C 8: 27,6 (t, l J = 146; C6); 53,4 (d, l J = 151;<lb/> C4); 56,9 (q, V = 149; C0 2 CH 3 ); 85,8 (t, l J = 145; C4'); 91,5 (s<lb/> large; C5); 160,5 (s; C2); 168,0 (s; C0 2 CH 3 ). Anal. calc. pour<lb/> C 13 H 13 N 3 0 2 S : C 56,73, H 4,72, N 15,27; tr. : C 56,73, H 4,73, N<lb/> 15,22%.<lb/> 2b : F = 78°C (éther); Rdt = 95%; IR v : 1699 (C=0), 1593<lb/> (C=N); RMN 'H (300MHz; C6D6), 8: 1,87 (s; COC//3); 2,90 et<lb/> 2,97 (système AB, J = 13,4; H6); système ABX (H4 et H4') 8 : 4,31<lb/> (A); 4,42 (B) et 4,64 (X); J AB = 18,3; J AX = 8,2 et / B x = 3,4<lb/> RMN 13 C 8: 26,8 (q, l J = 129; COCH3); 28,2 (t, 1/ = 145; C6)<lb/> 55,0 (d, l J = 151; C4); 84,3 (t, l J = 145; C4'); 96,5 (s large; C5)<lb/> 159,2 (s; C2); 201,3 (s; COCH3). Anal. calc. pour C13HI3N3OS : C<lb/> 60,23, H 5,02, N 16,22; tr. : C 60,16, H 5,09, N 16,14%.<lb/>
<note place="headnote">TULOUP ET AL.<lb/></note>
<page>1129<lb/></page>
2. Synthèse des pyrazolino-1 céphames 3<lb/> A 5 x 10~ 3 mol de pyrazolinothiazine 2 en solution, dans 25 cm 3<lb/> de dichlorométhane anhydre, est ajoutée 5,5 x 10~ 3 mol de chlorure<lb/> d'acide (5) en solution dans 10 cm 3 de dichlorométhane anhydre. Le<lb/> mélange réactionnel est alors additionné de 5,5 x 10~ 3 mol de triéthy-<lb/>lamine et abandonné 12 h à la température ambiante. Après lavage<lb/> avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis à<lb/> l'eau, la phase organique est séchée sur MgS0 4 . Après élimination du<lb/> solvant, le résidu est cristallisé dans un mélange de 20 cm 3 d'éthanol<lb/> et 2 cm 3 d'acétone.<lb/> 3a: F = 210°C; Rdt = 82%; 1R v: 1793 (C=0 lactame), 1730<lb/> (C=0 ester); RMN 'H (80MHz) 8: 3,60 (s large; H2); 3,87 (s;<lb/> CO2CW3); 4,87-5,37 (système ABC; H4 et H4'); 5,79 (s; H7); RMN<lb/> 13 C 8 : 27,4 (t, '7 = 145; C2); 48,5 (d, '7 = 147; C4); 53,7 (q, >7 =<lb/> 149; CO7CH3); 69,1 (d, '7 = 153; C7); 71,2 (s, large; C6); 80,5 (t,<lb/> 'y = 144; C4'); 93,4 (s large; C3); 166,0 (s; C8); 167,3 (s large;<lb/> C0 2 CH 3 ). Spectrométrie de masse (Varian Mat 311) : pour [M]t, masse<lb/> calculée : 462,099; trouvée : 462,100. Anal. calc. pourCi 3 H 18 N 4 0 5 S @BULLET<lb/> 1/4 H 2 0 : C 59,16, H 3,96, N 12,00; tr. : C 59,05, H 3,76, N<lb/> 11,86%.<lb/> 3b: F = 209°C; Rdt = 76%; 1R v: 1792 (C=0 lactame), 1725<lb/> (C=0 cétone); RMN 'H (80MHz) 8: 2,45 (s; COC// 3 ); 3,53 (s<lb/> large; H2); 4,75-5,38 (système ABC; H4 et H4'); 5,75 (s; H7)<lb/> RMN 13 C 8: 26,7 (q, '7 = 129; COCH 3 ); 28,1 (t, '7 = 142; C2)<lb/> 46,5 (d, '7 = 148; C4); 69,1 (d, '7 = 152; C7); 71,1 (s large; C6)<lb/> 79,5 (t, l J = 143; C4'); 100,1 (s large; C3); 166,0 (s; C8); 199,6 (s<lb/> large; COCH 3 ). Anal. calc. pour C 23 H 18 N 4 0 4 S : C 61,88, H 4,04, N<lb/> 12,55; tr. : C 61,66, H 4,05, N 12,55%.<lb/> 3. Synthèse des pyrazolino-2 céphames 5<lb/> De la triéthylamine (1,5 x 10" 2 mol) est ajoutée à 5 x 10~ 3 mol de<lb/> pyrazolino-1 céphame 3 en solution dans 25 cm 3 de dichlorométhane<lb/> anhydre. Ce mélange est abandonné 24 h à la température ambiante.<lb/> Après élimination du solvant, le résidu est cristallisé dans un mélange<lb/> de 20 cm 3 d'éthanol et 2 cm 3 d'acétone.<lb/> Sa: F = 259°C; Rdt = 92%; 1R v: 3310 (NH), 1792 (C=0<lb/> lactame), 1728 (C=0 ester); RMN 'H (80MHz; CDC1 3 /CF 3 C0 2 H,<lb/> 90:10) 8 : 2,96 et 3,42 (système AB, 7 = 15,0; H2); 3,98 (s; C0 2 CW 3 );<lb/> 5,84 (s; H7); 6,33 (s large; H4); 7,22 (s large; H4'); RMN 13 C<lb/> (CDC1 3 /CF 3 C0 2 H, 90:10) 8: 29,4 (t, '7 = 144; C2); 54,0 (q, '7 =<lb/> 148; C0 2 CH 3 ); 60,9 (d, '7 = 144; C4); 65,3 (s large; C6); 67,9 (d,<lb/> '7= 154; C7); 72,2 (s large; C3); 141,5 (d, '7= 198; C4'); 166,7 (s<lb/> large; C8); 178,2 (s large; C0 2 CH 3 ). Anal. calc. pour C 23 H ]8 N 4 0 5 S :<lb/> C 59,74, H 3,90 N 12,12; tr. : C 59,48, H 4,01, N 11,93%.<lb/> 5b : F = 250°C; Rdt = 90%; 1R v : 3290 (NH), 1785 (C=0 lac-<lb/>tame), 1720 (C=0 cétone); RMN 'H (80MHz; CDC1 3 /CF 3 C0 2 H,<lb/> 90:10) 8: 2,40 (s; COC//3); 2,84 et 3,39 (système AB, 7 = 15,0;<lb/> H2); 5,84 (s; H7); 6,13 (s large; H4); 7,15 (s large; H4'); RMN 13 C<lb/> (CDCI3/CF 3 C0 2 H, 90 :10) 8 : 25,6 (q, '7 = 128; COCH 3 ); 28,7 (t,<lb/> '7 = 145; C2); 60,4 (d, '7 = 144; C4); 67,9 (d, '7 = 154; C7); 70,6<lb/> (s large; C6); 71,8 (s large; C3); 141,4 (d, '7 = 195; C4'); 167,0 (s;<lb/> C8); 205,4 (s large, COCH3). Anal. calc. pour C 23 H 18 N 4 0 4 S : C<lb/> 61,88, H 4,04, N 12,55; tr. : C 61,82, H 3,98, N 12,25%.<lb/> 4. Analyse cristallographique du composé 5 a<lb/> S0 5 N 4 C 25 H 18<lb/> M r = 462.5<lb/> Orthorhombique, Pbca, a = 14,689(4), b = 16,243(4), c = 18,118(9) À,<lb/> V = 4322,6(6) À" 3 , Z = 8, £> x = 1,42 (Mgm" 3 ), \ (MoKa) =<lb/> 0,71073 À, |<lb/> JL = 1,8 cm" 1 , F(000) = 1920, T= 296K. L'étude a été<lb/> réalisée à l'aide d'un diffractomètre automatique Enraf-Nonius : Les<lb/> paramètres de la maille ont été déterminés et affinés à partir d'un<lb/> ensemble de 25 réflections à angle élevé. L'échantillon, taillé à 0,15<lb/> x 0,23 x 0,26 mm, a fourni 4251 réflexions (20 max = 50°) dont 1044<lb/> indépendantes avec / > cr(/) : domaine analysé h (0 —» 17) k (0 —> 19)<lb/> l (0—»21), balayage w/20 = 1, vitesse de balayage variable (f max =<lb/> 60s), variation de 1,5% sur les contrôles d'intensité.<lb/> La structure a été résolue à l'aide des Méthodes Directes qui per-<lb/>mettent de localiser tous les atomes non-hydrogène. L'ensemble du<lb/> motif est affiné en mode isotrope (R = 0,084) puis en mode aniso-<lb/>trope {R = 0,072). À ce stade, les atomes d'hydrogène sont définis à<lb/> l'aide d'une différence de Fourier (entre 0,57 et 0,19 e À" 3 ).<lb/> Le meilleur affinement par matrice complète de l'ensemble de la<lb/> molécule (*, y, z,<lb/> atomes non-hydrogène et x, y, z atomes d'hydro-<lb/>gène) donne pour 1525 observations : R = 0,059; R tv = 0,058; S w =<lb/> 2,2; Ae = 0,15eÀ" 3<lb/> 5. Synthèse des méthyl-4 céphèmes 6<lb/> Une solution de 10" 3 mol de pyrazolino-1 céphame 3 dans 30 cm 3<lb/> de toluène est portée à reflux pendant 72 h. Après élimination du<lb/> solvant, le résidu est cristallisé dans 10 cm 3 d'éthanol.<lb/> 6a : F = 244°C; Rdt = 85%; 1R v : 1790 (C=0 lactame), 1724<lb/> (C=0 ester); RMN 'H (80 MHz) 8 : 2,87 et 3,77 (système AB, 7 =<lb/> 15,0; H2); 2,95 (s; =CCtf 3 ); 3,75 (s; C0 2 CW 3 ); 5,60 (s; H7); RMN<lb/> 13 C 8: 18,0 (q, '7 = 131; =CCH 3 ); 25,7 (t, '7 = 141; C2); 51,8<lb/> (q, '7 = 147; C0 2 CH 3 ); 65,1 (d, l J = 152; C7); 70,0 (s;C6); 108,1<lb/> (s large; C3); 144,7 (s large; C4); 161,0 (s; C8); 166,9 (s large;<lb/> C0 2 CH 3 ). Anal. calc. pour C 23 H 18 N 2 0 5 S : C 63,59, H 4,15, S 7,37;<lb/> tr. : C 63,09, H 4,12, S 7,22%.<lb/> 6b: F = 240°C; Rdt = 85%; 1R v: 1785 (C=0 lactame), 1718<lb/> (C=0 acétone); RMN 'H (80MHz) 8: 2,34 (s; COCW 3 ); 2,92 et<lb/> 3,66 (système AB, 7 = 17,0; H2); 2,86 (s; =CC// 3 ); 5,58 (s; H7);<lb/> RMN ,3 C 8: 18,2 (q, '7 = 130; =CCH 3 ); 26,4 (t, '7 = 143; C2);<lb/> 30,6 (q, '7 = 127; COCH 3 ); 65,1 (d, '7 = 152; C7); 69,9 (s; C6);<lb/> 116,8 (s large; C3); 142,2 (s large; C4); 165,9 (s; C8); 198,2 (s large;<lb/> COCH3). Spectrométrie de masse (Varian Mat 112) : [M] = 418.<lb/> Anal. calc. pour C 23 H 18 N 2 0 4 SH,0 : C 63,30, H 4,59, N 6,42; tr. :<lb/> C 63,89, H 4,38, N 6,48%.<lb/> 6. Synthèse du bromométhyl^t céphème 7<lb/> Du ¿V-bromosuccinimide (3 x 10" 3 mol) est ajouté à une solution<lb/> de 2 x 10~ 3 mol de céphème 6a dans 15 cm 3 de dichlorométhane et le<lb/> mélange est maintenu 6 h à reflux. Après lavage à l'eau et séchage sur<lb/> MgS0 4 , le solvant est éliminé. Le résidu est recristallisé à froid dans<lb/> le mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole; F = 198°C; Rdt = 91%;<lb/> 1R v : 1795 (C=0 lactame), 1727 (C=0 ester); RMN 'H (80 MHz)<lb/> 8: 2,91 et 3,82 (système AB, 7 = 18,4; H2); 3,80 (s; C0 2 C// 3 ); 5,14<lb/> et 5,41 (système AB, 7 = 10,4; Ctf^Br); 5,62 (s; H7). Anal. calc.<lb/> pour C 23 H 17 N 2 0 4 SBr: C 53,80, H 3,34, S 6,25; tr. : C 53,69, H<lb/> 3,44, S 6,37%.<lb/> 7. Synthèse du composé 8<lb/> Du nitrate d'argent (7 x 10~ 4 mol) est ajouté, sous agitation magné-<lb/>tique, à une solution de 7 x 10~ 4 mol de bromométhylcéphème 7<lb/> dans 10 cm 3 d'acétonitrile anhydre. Le mélange est abandonné sous<lb/> agitation pendant 24 h à la température ambiante et à l'abri de la<lb/> lumière. Le solvant est alors éliminé et le résidu repris avec du dichlo-<lb/>rométhane, puis lavé à l'eau. Après séchage sur MgS0 4 , le dichloro-<lb/>méthane est éliminé et le produit obtenu recristallisé à froid dans le<lb/> mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole; F = 179°C; Rdt = 89%;<lb/> IR v : 1805 (C=0 lactame), 1727 (C=0 ester); RMN 'H (80 MHz)<lb/> 8 : 2,82 et 3,70 (système AB, 7 = 19,2; H2); 3,69 (s; C0 2 C// 3 ); 5,53<lb/> (s; H7); 5,91 et 6,24 (système AB, 7 = 12,4; Ctf 2 0N0 2 ). Spectro-<lb/>métrie de masse (Varian Mat 112): [M]"' = 495. Anal. calc. pour<lb/> C 2 3H 17 N 3 0 8 S-1/2H 2 0: C 54,76, H 3,57, S 6,35; tr. : C 54,77, H<lb/> 3,52, S 6,37%.<lb/> 8. Synthèse de la lactone 9<lb/> A une solution de 4 x 10~ 4 mol de bromométhylcéphème 7, dans<lb/> 20 cm 3 d'acétone, est ajoutée 8 x 10~ 4 mol de fluoroborate d'argent<lb/> (celui-ci, soluble dans l'eau et dans l'acétone, est préparé par action<lb/> de 2 mol de HBF 4 sur 1 mol de AgC0 3 , lui-même obtenu par action de<lb/> NaHC0 3 sur une solution de AgNÛ3). Le mélange est maintenu à<lb/> reflux sous agitation magnétique, pendant 24 h, à l'abri de la lumière,<lb/> puis concentré au 1/4. Du dichlorométhane (100 cm 3 ) et 200 cm 3 d'eau<lb/> sont alors ajoutés. La phase organique est épuisée au dichlorométhane,<lb/> séchée et le solvant éliminé. Le produit ainsi obtenu est recristallisé<lb/> dans l'éthanol; F = 260°C; Rdt = 92%; IR v : 1815 (C=0 lactame),<lb/> 1770 (C=0 lactone); RMN 'H (80 MHz; CDCl3/CF 3 C0 2 H, 90:10)<lb/> 8: 3,15 et 3,40 (système AB, 7 = 16,0; H2); 5,50 (s large; CH 2<lb/> lactone); 5,84 (s; H7). Spectrométrie de masse (Varian Mat 311):<lb/>
<page>1130<lb/></page>
<note place="headnote">CAN. J. CHEM. VOL. 67, 1989<lb/></note>
pour [M]*, masse calculée: 418,062; trouvée: 418,063. Anal. calc.<lb/> pour C^H^N^S : C 63,16, H 3,35, N 6,70; tr. : C 62,65, H 3,29,<lb/> N 6,64%.<lb/> 9. Essai d'obtention du formyl-4 céphème 4 à partir du composé 8<lb/> De la triéthylamine (6,4 x 10~ 4 mol) est ajoutée à une solution de<lb/> 3,2 x 10~ 4 mol de composé 8 dans 20 cm 3 de chloroforme. Le mé-<lb/>lange est abandonné 15 min à la température ambiante, puis versé<lb/> dans 10 cm 3 d'acide chlorhydrique molaire. Après épuisement au<lb/> dichlorométhane et séchage sur MgS0 4 , le solvant est éliminé et le<lb/> résidu analysé par RMN 'H. C'est un mélange de formyl-4 céphème 4<lb/> (20%) et d'un isomère (80%) auquel nous avons attribué la structure<lb/> A-2 céphème énolisée 10; les caractéristiques de ces deux produits<lb/> seront données plus loin.<lb/> 10. Synthèse du nitrosopyrazolino-2 céphame 11 b<lb/> À une solution de 5 x 10" 4 mol de pyrazolino-2 céphame 5b dans<lb/> 2cm 3 d'acide trifluoroacétique, portée à 0°C, est ajoutée 2,5 x 10" 3<lb/> mol de nitrite de sodium en solution dans 2 cm 3 d'eau, sous vive<lb/> agitation magnétique. Cette agitation est maintenue pendant 5 min,<lb/> puis le mélange est versé dans 20 cm 3 d'eau. Après essorage, le<lb/> produit obtenu est recristallisé dans l'acétone; F = 235°C; Rdt quanti-<lb/>tatif; IR v: 1789 (C=0 lactame), 1710 (C=0 cétone); RMN 'H<lb/> (80MHz) 8 : 2,22 (s; COCW 3 ); 3,55 et 3,72 (système AB, J = 15,8;<lb/> H2); 5,99 (d, 3 J = 2,0; H4); 6,08 (s; H7); 7,85 (d, 3 J = 2,0; H4').<lb/> Spectrométrie de masse (Varian Mat 112) : ion fragment [M -COCH 3<lb/> -NO]t = 402.<lb/> 11. Synthèse des bromopyrazolino-1 céphames 12<lb/> Du iV-bromosuccinimide (3,3 x 10" 3 mol) est ajouté, sous agita-<lb/>tion magnétique, à une solution de 3 x 10~ 3 mol de pyrazolino-2<lb/> céphame 5 dans 100 cm 3 d'acétone. Le mélange est abandonné 1 h à la<lb/> température ambiante et le solvant éliminé. Le résidu est repris par<lb/> 50 cm 3 de dichlorométhane, puis lavé successivement par une solution<lb/> saturée d'hydrogénosulfite de sodium, une solution saturée d'hydro-<lb/>génocarbonate de sodium et à l'eau. Après séchage sur MgS0 4 et<lb/> élimination du solvant, le résidu est recristallisé dans l'éthanol.<lb/> 12a: F = 188°C (déc.); Rdt = 87%; IR v : 1790 (C=0 lactame),<lb/> 1730 (C=0 ester); RMN 'H (80MHz) 8 : 3,26 et 3,63 (système AB,<lb/> J = 16,0; H2); 3,94 (s; C0 2 C// 3 ); 5,35 (d, V = 6,0; H4); 5,75 (s;<lb/> H7); 6,25 (d, 3 J = 6,0; H4'); RMN 13 C 8: 28,1 (t, l J = 148; C2);<lb/> 54,2 (q, l J = 148; C0 2 CH 3 ); 58,8 (d, X J = 152; C4); 68,5 (d, l J =<lb/> 153; C7); 71,6 (s large; C6); 79,9 (d, [ J = 168; C4'); 93,0 (s large;<lb/> C3); 166,0 (s; C8); 166,7 (s large; C0 2 CH 3 ). Anal. calc. pour<lb/> C 23 H 17 N 4 0 5 SBr:C 51,02, H 3,14, N 10,35; tr. : C 51,18, H 3,30, N<lb/> 10,23%.<lb/> 12b : F = 195-200°C (déc.); Rdt = 89%; IR v : 1787 (C=0 lac-<lb/>tame), 1725 (C=0 cétone); RMN 'H (80MHz) 8 : 2,59 (s; COCH 3 )\<lb/> 3,53 (s large; H2); 5,39 (d, 3 J = 5,0; H4); 5,87 (s; H7); 6,35 (d, 3 J =<lb/> 5,0; H4'); RMN l3 C 8: 26,6 (q, l J = 129; COCH 3 ); 27,5 (t, l J =<lb/> 146; C2); 55,4 (d, V = 151; C4); 68,1 (d, l J = 155; C7); 70,7<lb/> (s large; C6); 79,5 (d, l J = 171; C4'); 98,8 (s large; C3); 165,7 (s;<lb/> C8); 199,9 (s large; COCH 3 ). Anal. calc. pour C 23 H 17 N 4 0 4 SBr : C<lb/> 52,57, H 3,24, N 10,66; tr : C 52,47, H 3,45, N 10,79%.<lb/> 12. Synthèse du phénylsélénopyrazolino-1 céphame 13a<lb/> Du chlorure de benzènesélénényle (10~ 3 mol) est ajouté à une solu-<lb/>tion de<lb/> mol de pyrazolino-2 céphame 5a dans 50 cm 3 de dichlo-<lb/>rométhane. Le mélange est maintenu 18 h à reflux. Après élimination<lb/> du solvant, le résidu est recristallisé dans l'acétone; F = 236°C;<lb/> Rdt = 95%; IR v : 1791 (C=0 lactame), 1733 (C=0 ester); RMN<lb/> 'H (80 MHz) 8: 3,13 et 3,56 (système AB, J = 15,4; H2); 3,72 (s<lb/> C0 2 C// 3 ); 5,06 (d, 3 J = 6,8; H4); 5,69 (s; H7); 5,82 (d, 3 J = 6,8<lb/> H4'); RMN 13 C 8: 28,1 (t, l J = 145; C2); 53,8 (q, l J = 148<lb/> C0 2 CH 3 ); 55,1 (d, l J = 150; C4); 66,3 (d, l J = 153; C7); 71,4 (s<lb/> large; C6); 85,6 (d, V = 156; C4'); 91;6 (s large; C3); 165,9 (s<lb/> large; C0 2 CH 3 ); 167,0 (s; C8). Spectre de masse (Varian Mat 311) :<lb/> pour [M] masse calculée: 590,041; trouvée: 590,041. Anal. calc.<lb/> pour C 29 H 22 N 4 0 5 SSe-H 2 0 : C 54,80, H 3,78, N 8,81; tr. : C 55,12,<lb/> H 3,55, N 8,96%.<lb/> 13. Obtention du pyrazole 14<lb/> À une solution de 3 x 10~ 4 mol de bromopyrazolino-1 céphame<lb/> 12, dans 40 cm 3 de méthanol, est ajoutée 3 x 10" 4 mol de potasse en<lb/> solution dans le minimum de méthanol. Le mélange est maintenu<lb/> 20 min sous agitation magnétique, à la température ambiante, puis<lb/> additionné de 25 cm 3 d'acide chlorhydrique 0,5 M. Après extraction<lb/> au dichlorométhane, la phase organique est lavée à l'eau, puis séchée<lb/> sur MgS0 4 et le solvant éliminé. Les cristaux obtenus après addition<lb/> de 20 cm 3 d'éther sont recristallisés dans l'éthanol; F = 260°C;Rdt =<lb/> 87%; IR v : 3260, large (NH), 1795 (C=0 lactame); RMN 'H (80MHz;<lb/> CDC1 3 /CF 3 C0 2 H, 90:10) 8: 3,50 et 4,21 (système AB, J = 18,4;<lb/> H2); 5,78 (s; H7); 8,49 (s; H pyrazole). Spectrométrie de masse<lb/> (Varian Mat 112) : [M]+ = 402.<lb/> 14. Oxydation avec l'anhydride benzèneséléninique<lb/> (a) Synthèse des formyl-4 céphème 4 et formyl-4 céphame 15<lb/> Une solution de 2 x 10~ 3 mol de pyrazolino-2 céphame 5a dans<lb/> 100 cm 3 de toluène est portée à reflux sous vive agitation. Sont alors<lb/> ajoutées 10~ 2 mol d'hydrogénocarbonate de sodium en poudre, puis<lb/> 2,2 x 10~ 3 mol d'anhydride benzèneséléninique. Le mélange est main-<lb/>tenu 5 min à reflux sous vive agitation magnétique, puis lavé avec 2<lb/> fois 50 cm 3 d'eau, séché sur MgS0 4 et le solvant éliminé. Le produit<lb/> brut, analysé en RMN 'H, montre la formation des composés 4 (68%)<lb/> et 5 (32%). Il est repris par un mélange de tétrachlorure de carbone<lb/> (20cm 3 ) et d'acétone (10cm 3 ). Le milieu, abandonné à l'air libre,<lb/> laisse déposer les aldéhydes, qui sont séparés par recristallisation à<lb/> chaud dans l'acétate d'éthyle.<lb/> 4: F = 241°C; Rdt = 50%; IR v: 1808 (C=0 lactame), 1735<lb/> (C=0 ester), 1729 (C=0 aldéhyde); RMN 'H (80MHz) 8: 2,98<lb/> et 3,82 (système AB, J = 19,2; H2); 3,79 (s; CO 2 C// 3 ); 5,55 (s;<lb/> H7); 10,25 (s; CHO); RMN 13 C 8: 26,0 (t, [ J = 147; C2); 53,0 (q,<lb/> V = 148; C0 2 CH 3 ); 65,6 (d, V = 153; C7); 69,0 (s; C6); 117,8<lb/> (s large; C3); 141,3 (s large; C4); 159,5 (s; C8); 165,2 (s large;<lb/> C0 2 CH 3 ); 184,9 (d, 'i = 199; CHO). Anal. calc. pour C 23 H 16 N 2 0 6 S :<lb/> C 61,61, H 3,57, N 6,25; tr. : C 61,50, H 3,48, N 6,32%.<lb/> 15: F = 229°C; Rdt = 10%; IR v: 1800 (C=0 lactame), 1733<lb/> (C=0 ester), 1726 (C=0 aldéhyde); RMN 'H (300MHz): sys-<lb/>tème ABCX analysé par découplage successif des différents protons,<lb/> 8: 2,82 (A) (H2); 3,06 (C) (H3); 3,17 (B) (H2); 5,56 (X) (H4);<lb/> J AB = 14,5; y AC = 11,4; y B c = 2,7; 7 B x = 0,8; J cx = 5,2; J mH4 . =<lb/> 1,1; 8: 3,70 (s; C0 2 CW 3 ); 5,54 (s; H7); 9,78 (d, J H4m = 1,1; H4');<lb/> RMN 13 C8: 24,3 (t, l J = 143; C2); 40,2 (d, '7= 125; C3); 52,4 (q,<lb/> '7= 148; C0 2 CH 3 ); 57,5 (d, { J = 138; C4); 69,1 (d, [ J = 156; C7);<lb/> 71,0 (s; C6); 163,5 (s;C8); 169,3 (s large; C0 2 CH 3 ); 193,7 (d, l J =<lb/> 184; CHO). Spectrométrie de masse (Varian Mat 311) : pic molécu-<lb/>laire correspondant à C 23 Hi 8 N 2 0 6 S (M = 450) trop faible pour mesu-<lb/>rer la masse exacte; ion fragment [M -OCH 3 ] @BULLET, masse calculée :<lb/> 419,070; trouvée : 419,071.<lb/> (b) Obtention du A-2 céphème 10<lb/> De la triéthylamine (10" 3 mol) est ajoutée à une solution de 2 x<lb/> 10~ 4 mol de céphème 4 dans 15 cm 3 de dichlorométhane anhydre. La<lb/> solution se colore immédiatement et, après 5 min à la température<lb/> ambiante, elle est versée dans 25 cm 3 d'acide chlorhydrique 0,2 M.<lb/> Après extraction au dichlorométhane, la phase organique est séchée<lb/> sur MgS0 4 , puis le solvant est éliminé. L'analyse en RMN 'H montre<lb/> que le produit obtenu est un mélange des composés 4 (20%) et 10<lb/> (80%). La recristallisation, à chaud dans l'acétate d'éthyle, permet<lb/> d'isoler 10 pur; F = 230°C; Rdt = 75%; IR v : 1795 (C=0 lactame),<lb/> 1720 (C=0 ester); RMN 'H (80MHz) 8: 3,75 (s; C0 2 C// 3 ); 5,61<lb/> (s; H7); 7,12 (s imbriqué dans les signaux du noyau phényle) et 7,73<lb/> (s) (H2 et =C//OH); le signal relatif au proton énolique n'est pas<lb/> détecté; RMN 13 C 8: 52,3 (q, 'i = 148; C0 2 C/i 3 ); 65,2 (d, 'J =<lb/> 156; C7); 68,2 (s; C6); 110,7 (s) et 118,3 (s large) (C3 et (ou) C4);<lb/> 126,5 (d, l J = 180; C2); 141,4 (d, l J = 190;=CHOH); 161,0 (s;<lb/> C8); 163,2 (s large; C0 2 CH 3 ). Spectrométrie de masse (Varian Mat<lb/> 311) : pour [M]* (C 23 H 16 N 2 0 6 S) masse calculée : 448,072; trouvée :<lb/> 448,072.<lb/> (c) Obtention du 4-H céphème 17 à partir du bromopyrazolino-1<lb/> céphame 12 a.<lb/> (1) Synthèse des bromopyrazolino-2 céphames 16 : 10" 2 mol de<lb/> triéthylamine est ajoutée à une solution de 3 x 10~ 3 mol de bromo-<lb/>pyrazolino-1 céphame 12 dans 30 cm 3 de dichlorométhane et le mé-<lb/>
<note place="headnote">TULOUP ET AL.<lb/></note>
<page>1131<lb/> </page>
lange est maintenu au reflux pendant 2 h. Après élimination du solvant<lb/> et de la triéthylamine, le produit obtenu est recristallisé dans l'éthanol.<lb/> 16a:F = 248°C; Rdt = 90%; IR v : 3335-3280 (NH), 1780 (C=0<lb/> lactame), 1731 (C=0 ester); RMN 'H (80MHz; CDC1 3 /CF 3 C0 2 H,<lb/> 90:10) 8 : 2,81 et 3,36 (système AB, J = 14,4; H2); 3,92 (s; COX# 3 );<lb/> 5,66 (s; H7); 6,18 (s; H4); RMN 13 C (CDC1 3 /CF 3 C0 2 H, 90:10) 8 :<lb/> 29,4 (t, l J = 145; C2); 54,9 (q, l J = 149; CO,Ctf 3 ); 64,2 (d, >J =<lb/> 150; C4); 66,4 (s large; C6); 67,0 (d, l J = 154; C7); 74,0 (s large;<lb/> C3); 133,4 (s large; C4'); 167,6 (s; C8); 169,9 (s large; C0 2 CH 3 ).<lb/> Anal. calc. pour C 23 H 17 N 4 0 5 SBr : C 51,02, H 3,14, N 10,35; tr. : C<lb/> 50,97, H 3,32, N 10,22%.<lb/> 16b : F = 257°C; Rdt = 90%; IR v : 3330-3280 (NH), 1787 (C=0<lb/> lactame), 1724 (C=0 cétone); RMN 'H (80 MHZ; CDC13/CF3COTH,<lb/> 90:10) 8: 2,41 (s; COCTF3); 2,84 et 3,30 (système AB, J = 15~,6;<lb/> H2); 5,72 (s; H7); 6,03 (s; H4); RMN 13 C (CDC13/CF3C02H, 90 :10)<lb/> 8: 25,4 (q, ] J = 129; COCH3); 28,7 (t, ] J = 143; C2); 63,2 (d, l J =<lb/> 149; C4); 67,2 (d, l J = 154; C7); 70,8 (s large; C6); 73,5 (s large;<lb/> C3); 133,6 (s large; C4'); 167,4 (s; C8); 204,5 (s large; COCH3).<lb/> Anal, calc pour C23H17N404SBr : C 52,57, H 3,24, N 10,66; tr. : C<lb/> 52,93, H 3,40, N 10,24%.<lb/> (2) Synthèse du céphème 17 : 1,98 x 10 ~ 4 mol d'anhydride ben-<lb/>zèneséléninique est ajoutée à une solution de 3 x 10~ 4 mol de bromo-<lb/>pyrazolino-2 céphame 16A dans 25 cm 3 de dichlorométhane. Le mélange<lb/> est maintenu 2 h sous agitation magnétique, à la température ambiante.<lb/> Après lavage par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium,<lb/> puis à l'eau, la phase organique est séchée sur MgS0 4 . Le produit<lb/> obtenu après élimination du solvant est recristallisé dans l'éthanol;<lb/> F = 253°C; Rdt = 77%; IR v : 1805 (C=0 lactame), 1723 (C=0<lb/> ester); RMN 'H (80MHz) : Système ABX (H2 et H4) 8: 2,35 (A);<lb/> 3,80 (B) et 8,27 (X); J AB = 18,4; J AX = 2,2 et J BX = 0,0; 8 : 3,90 (s<lb/> C0 2 CH 3 ); 5,78 (s; H7). Spectrométrie de masse (Varian Mat 112),<lb/> [M]"t = 420. Anal. calc. pourC 22 H 15 N 2 0 5 S-H 2 0 : C 60,27, H 4,10,<lb/> N 6,39; tr. : C 60,89, H 3,89, N 6,42%.<lb/> </body>
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