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<page>947<lb/></page>
<front>Cryptowolinol et cryptowolidine, nouveaux alcaloïdes de type dibenzopyrrocoline<lb/> MICHEL LEBOEUF, ANDRÉ CAVÉ 1 ET ANISSA RANAIVO<lb/> Laboratoire de pharmacognosie, Unité associée n° 496 du Centre national de la recherche scientifique,<lb/> Faculté de pharmacie, 92296 Châtenay-Malabry CEDEX, France<lb/> ET<lb/> HENRI MOSKOWITZ<lb/> Laboratoire de chimie organique, Unité associée n° 496 du Centre national de la recherche scientifique, Faculté de<lb/> pharmacie, 92296 Châtenay-Malabry CEDEX, France<lb/> Reçu le 23 septembre 1988<lb/> MICHEL LEBOEUF, ANDRÉ CAVÉ, ANISSA RANAIVO et HENRI MOSKOWITZ. Can. J. Chem. 67, 947 (1989).<lb/> Au cours de l'étude de deux Lauracées néocalédoniennes, Cryptocarya phyllostemon et Cryptocarya oubatchensis, quatre<lb/> alcaloïdes quaternaires à squelette dibenzopyrrocoline ont été isolés. Deux d'entre eux ont été identifiés à la cryptowoline et à la<lb/> cryptaustoline, les deux seuls produits naturels de ce type structural connus jusqu'alors. Les deux autres, nommés cryptowolinol<lb/> et cryptowolidine, sont nouveaux; leur structure a été déterminée et la synthèse de la cryptowolidine a été réalisée. La structure du<lb/> cryptowolinol est originale par la présence inhabituelle d'un hydroxyle alcoolique sur le carbone benzylique, et sa possible<lb/> origine biogénétique est discutée.<lb/> Mots clés : Cryptocarya, Lauraceae, alcaloïdes dibenzopyrrocolines.<lb/> MICHEL LEBOEUF, ANDRÉ CAVÉ, ANISSA RANAIVO, and HENRI MOSKOWITZ. Can. J. Chem. 67, 947 (1989).<lb/> Four quaternary dibenzopyrrocoline alkaloids were isolated from the Neocaledonian Lauraceae Cryptocarya phyllostemon<lb/> and C. oubatchensis. Two of them were identified as cryptowoline and cryptaustoline, the only natural representatives of this<lb/> structural type known up to now. The other two are new products and have been named cryptowolinol and cryptowolidine; their<lb/> structures were elucidated, and synthesis of cryptowolidine was perfomed. An original feature of cryptowolinol is the unusual<lb/> presence of an alcoholic hydroxy 1 on the benzylic carbon; its putative biogenetic origin is discussed.<lb/> Key words'. Cryptocarya, Lauraceae, dibenzopyrrocoline alkaloids.<lb/></front>
<body>Introduction Parmi les très nombreux alcaloïdes isoquinoléiques ou<lb/> biogénétiquement apparentés actuellement connus, deux seule-<lb/>ment, la cryptowoline et la cryptaustoline, possèdent un squelet-<lb/>te de type dibenzopyrrocoline ou indolo[2,l-a]isoquinoléine<lb/> (1). Depuis leur découverte il y a plus de 35 ans dans une<lb/> Lauracée australienne, Cryptocarya bowiei (Hook.) Druce (2,<lb/> 3), leur présence n'a jamais été de nouveau signalée dans une<lb/> quelconque espèce végétale.<lb/> Au cours d'un travail d'ensemble portant sur le contenu<lb/> alcaloïdique d'une dizaine d'espèces de Cryptocarya originaires<lb/> d'Australie, des Nouvelles-Hébrides et de Nouvelle-Calédonie,<lb/> l'étude de deux de ces dernières, C. phyllostemon Kost. et C.<lb/> oubatchensis Schlechter, a permis d'isoler quatre alcaloïdes<lb/> quaternaires à noyau dibenzopyrrocoline. Deux d'entre eux,<lb/> présents respectivement dans C. phyllostemon et dans C.<lb/> oubatchensis, ont été identifiés à la cryptowoline et à la cryp-<lb/>taustoline. Les deux autres, qui sont nouveaux, ont été nommés<lb/> cryptowolinol et cryptowolidine; ils ont été isolés, le premier à<lb/> partir des deux espèces étudiées, le second seulement à partir de<lb/> C. phyllostemon.<lb/> L'extraction de ces alcaloïdes quaternaires a été réalisée de<lb/> façon classique. La détermination structurale de ces différents<lb/> produits, ainsi que la synthèse de l'un d'entre eux, la cryptowo-<lb/>lidine, font l'objet du présent mémoire.<lb/> Résultats et discussion<lb/> L'alcaloïde quaternaire 1, de formule brute C 19 H2o0 4 N + , a<lb/> été isolé sous forme de chlorure. Son appartenance au groupe<lb/> des dibenzopyrrocolines est déduite de l'examen de son spectre<lb/> de masse. Le pic moléculaire, à /w/z 326, n'a qu'une faible<lb/> intensité en ionisation chimique et est totalement absent en<lb/></body>
<front>'Auteur à qui adresser toute correspondance.<lb/></front>
<body>impact électronique; mais, sur ce dernier, toutes les fragmenta-<lb/>tions classiques des dibenzopyrrocolines quaternaires sont<lb/> observées (4) et elles indiquent que l'alcaloïde 1 est substitué en<lb/> 9 et 10 par un méthylènedioxyle et que le cycle A porte un<lb/> méthoxyle et un hydroxyle phénolique dont les positions<lb/> exactes, en 2 et en 3, restent à déterminer. La localisation des<lb/> substitutions oxygénées sur le noyau est confirmée par compa-<lb/>raison du dérivé O-méthylé 2, obtenu par action du di-<lb/>azométhane sur 1, avec un échantillon de O-méthyl cryptowo-<lb/>line. Le spectre de RMN 'H de 1 (Tableau 1) est en accord avec<lb/> les données précédentes, mais il ne permet pas de placer avec<lb/> certitude les substituants en 2 et 3. Une étude des effets nu-<lb/>cléaires Overhauser (ENO) observés sur le spectre de 1, enre-<lb/>gistré dans CD 3 OD à 500 MHz, a conduit sans ambiguïté<lb/> à attribuer à cet alcaloïde la structure de la cryptowoline dans<lb/> 11<lb/> 1 : R = H : Cryptowoline<lb/> 1 : R = Me<lb/> MeO<lb/> Me O<lb/> 3<lb/></body>
<note place="footnote">Printed in Canada / Imprimé au Canada<lb/></note>
<page>51<lb/></page>
<note place="headnote">CAN. J. CHEM. VOL. 67, 1989<lb/></note>
<body>TABLEAU 1. Résonance magnétique nucléaire (8 pm, J Hz) de 'H de la cryptowoline 1, de la cryptaustoline 4, du cryptowolinol 5 et de la<lb/> cryptowolidine 7<lb/> Proton<lb/> I A<lb/> 1*<lb/> 4 E<lb/> 5"<lb/> I a<lb/> l b<lb/> H-l<lb/> 6,91<lb/> 6,76<lb/> 6,75<lb/> 6,83<lb/> 6,91<lb/> 6,91<lb/> H-4<lb/> 6,91<lb/> 6,86<lb/> 6,85<lb/> 6,91<lb/> 6,80<lb/> 6,72<lb/> H-8<lb/> 7,81<lb/> 7,37<lb/> 7,18<lb/> 7,41<lb/> 7,66<lb/> 7,38<lb/> H-ll<lb/> 7,15<lb/> 6,96<lb/> 6,90<lb/> 7,11<lb/> 7,13<lb/> 6,96<lb/> H-12a<lb/> 3,20*<lb/> —<lb/> 3,21*<lb/> H-120<lb/> 3,76*<lb/> 5,41(d,7 = 6)<lb/> 3,84*<lb/> H-13<lb/> 5,41(t, 7 = 8)<lb/> 5,28(t, J z = 9)<lb/> 5,16(d,J = 6)<lb/> 5,36(t, 7 = 8)<lb/> 5,32(t,7 = 9)<lb/> N + CH 3<lb/> 3,56<lb/> 3,54<lb/> 3,53<lb/> 3,50<lb/> 3,53<lb/> 3,54<lb/> OCH3-2<lb/> — —<lb/> — —<lb/> 3,81<lb/> 3,88<lb/> OCHJ-3<lb/> 3,81<lb/> 3,87<lb/> 3,85**<lb/> 3,89<lb/> — —<lb/> OCHJ-9<lb/> — —<lb/> 3,88**<lb/> — —<lb/> —<lb/> OCH3-IO<lb/> — —<lb/> 3 93**<lb/> — —<lb/> —<lb/> (6,ll(d,y = 1,5)<lb/> ( 6,16(d, J = 1,5)<lb/> (6,ll(d, y = 1)<lb/> OCH 2 0-9,10<lb/> 6,25<lb/> —<lb/> 6,25<lb/> •j<lb/> (6,13(d,7 = 1,5)<lb/> ( 6,18(d,J = 1,5)<lb/> ( 6,13(d, J = 1)<lb/> "Dans DMSO-d6 à 60 MHz.<lb/> 'Dans CD3OD à 500 MHz.<lb/> 'Dans CD3OD à 60 MHz.<lb/> * : dd, / = 10 Hz, J' = 2 Hz; ** : valeurs non attribuées.<lb/> TABLEAU 2. Résonance magnétique nucléaire (8 ppm) de 13 C de la<lb/> cryptowoline 1 et du cryptowolinol 5 (CD 3 OD, 25,2 MHz)<lb/> Carbone<lb/> 1 5<lb/> Carbone<lb/> 1 5<lb/> C-l<lb/> 106,9<lb/> 107,0<lb/> C-10<lb/> 149,8<lb/> 149,5<lb/> C-2<lb/> 142,7<lb/> 142,8<lb/> C-l 1<lb/> 114,1 a<lb/> 114,4'<lb/> C-3<lb/> 147,9<lb/> 147,2<lb/> C-l la<lb/> 121,0*<lb/> 122,5'<lb/> C-4<lb/> 112,4 a<lb/> 112,\ d<lb/> C-12<lb/> 37,6<lb/> 72,4<lb/> C4a 123,0*<lb/> 119,0 e<lb/> C-l 3<lb/> 76,3<lb/> 79,7<lb/> C-5<lb/> 25,1<lb/> 25,2<lb/> C-l 3a<lb/> 127,8<lb/> 130,4<lb/> C-6<lb/> 60,0<lb/> 64,2<lb/> OMe-3<lb/> 56,5<lb/> 56,3<lb/> C-7a<lb/> 151,8 e<lb/> 151,5<lb/> N + Me-7<lb/> 50,1<lb/> 48,3<lb/> C-8<lb/> 99,7<lb/> 99,4<lb/> OCH 2 O<lb/> 104,4<lb/> 104,5<lb/> C-9<lb/> 150,3 e<lb/> 151,5<lb/> a.b.c.d.e<lb/> Valeurs interchangeables.<lb/> laquelle l'hydroxyle est en 2 et le méthoxyle en 3. Enfin, les<lb/> spectres de RMN 13 C des dibenzopyrrocolines quaternaires<lb/> n'ayant pas encore été décrits, celui du chlorure de cryptowoline<lb/> a été enregistré; les attributions ont été faites (Tableau 2) par<lb/> comparaison aux données publiées d'une part pour d'autres<lb/> alcaloïdes isoquinoléiques (5, 6), d'autre part pour une diben-<lb/>zopyrrocoline tertiaire synthétique tétraméthoxylée en 2, 3, 9 et<lb/> 10(7).<lb/> La cryptowoline isolée ici de C. phyllostemon possède la<lb/> même configuration 13-5 que celle précédemment extraite de C.<lb/> bowiei (pouvoir rotatoire négatif, même effet Cotton négatif à<lb/> 242 nm sur le spectre de dichroïsme circulaire); quant à la<lb/> configuration de l'atome d'azote quaternaire, elle a été établie<lb/> récemment comme étant 1-R (8).<lb/> Lors de la préparation de la O-méthyl cryptowoline 2, il a été<lb/> constaté que la réaction de méthylation de la cryptowoline 1 par<lb/> le diazométhane en solution éthérée était particulièrement labo-<lb/>rieuse et nécessitait, pour être complète, un temps de contact<lb/> supérieur à 1 semaine. Nous avons également tenté de méthyler<lb/> la cryptowoline par action de l'iodure de méthyle dans la potasse<lb/> méthanolique, selon une technique déjà utilisée dans le cas<lb/> d'autres alcaloïdes quaternaires phénoliques (9). Cependant, il<lb/> n'a pas été obtenu dans ces conditions le dérivé 2 espéré, mais le<lb/> produit vinylique 3 formé par O-méthylation et élimination<lb/> spontanée de Hofmann. Sa structure a été déduite de son spectre<lb/> de RMN 'H qui présente en particulier les signaux caractéristi-<lb/>ques du N-méthyle tertiaire (singulet à 2,55 ppm) et de la chaîne<lb/> vinylique (trois doublets dédoublés à 5,23, 5,56 et 6,86 ppm,<lb/> avec des couplages respectivement gern et cis, gem et trans, cis<lb/> et trans).<lb/> La dibenzopyrrocoline quaternaire 4, C 2 oH 2 40 4 N + , acomme<lb/> la précédente été isolée sous forme de chlorure. Elle a été<lb/> facilement identifiée à la cryptaustoline par examen de ses<lb/> spectres de masse et de RMN 'H (Tableau 1) et comparaison à<lb/> ceux de la cryptowoline 1 dont elle ne diffère que par la présence<lb/> en 9,10 de deux méthoxyles au lieu du groupe méthylènedioxy.<lb/> Le placement de l'hydroxyle phénolique en 2 et du méthoxyle en<lb/> 3 résulte de la similitude des déplacements chimiques des pro-<lb/>tons aromatiques en 1 et 4 observés pour ces deux alcaloïdes.<lb/> Les deux autres dibenzopyrrocolines quaternaires isolées au<lb/> cours de ce travail sont nouvelles. La première, nommée crypto-<lb/>wolinol, 5, CI9H 2 O0 5 N + , cristallise sous forme de chlorure.<lb/> Son spectre UV est comparable à celui des alcaloïdes précé-<lb/>MeO-<lb/>cr<lb/> Me<lb/> OMe<lb/> 4 : Cryptaustoline<lb/> HO 1 ' 12<lb/> 5 : Cryptowolinol<lb/>
<note place="headnote">LEBOEUF ET AL.<lb/></note>
<page>949<lb/></page>
dents. Un déplacement bathochrome observé en milieu alcalin<lb/> révèle la présence d'une fonction phénolique, ce qui est<lb/> confirmé par l'existence d'un singulet de trois protons à 2,28<lb/> ppm sur le spectre de RMN 'H du dérivé acétylé 6; mais on<lb/> observe également sur ce spectre la présence d'un autre singulet<lb/> de trois protons, à 1,75 ppm, attribuable à un O-acétyle alcooli-<lb/>que. Sur le spectre de masse du cryptowolinol en ionisation<lb/> chimique, le pic moléculaire n'a qu'une faible intensité (2%) et<lb/> se trouve à m/z 342, soit à 16 u.m.a. de plus que pour la<lb/> cryptowoline 1, ce qui confirme la présence d'une fonction<lb/> alcool supplémentaire. Les fragmentations observées sur le<lb/> spectre de masse de 5 en impact électronique sont en accord avec<lb/> celles des dibenzopyrrocolines portant un méthylènedioxyle en<lb/> 9,10 ainsi qu'un méthoxyle et un hydroxyle phénolique sur le<lb/> cycle A (4).<lb/> Le cryptowolinol est donc une dibenzopyrrocoline quater-<lb/>naire du même type que la cryptowoline et portant une fonction<lb/> alcool secondaire. Pour des raisons biogénétiques, cet hy-<lb/>droxyle alcoolique ne peut être qu'en position 5 ou 12; c'est<lb/> l'interprétation du spectre de RMN 'H, enregistré à 500 MHz<lb/> dans CD 3 OD (Tableau 1), qui a permis de trancher en faveur de<lb/> cette seconde hypothèse. En effet, ce spectre comporte, outre<lb/> les signaux provenant du N-méthyle quaternaire, du méthoxyle,<lb/> du méthylènedioxyle et des quatre protons aromatiques, deux<lb/> doublets de un proton chacun, à 5,16 et 5,41 ppm, J = 6 Hz, qui<lb/> ne peuvent être attribués respectivement qu'au proton en 13 et à<lb/> celui en 12, ce dernier étant géminé à la fonction alcool secon-<lb/>daire.<lb/> A ce stade, deux structures planes isomères peuvent être<lb/> proposées pour le cryptowolinol, selon la position de l'hy-<lb/>droxyle phénolique et du méthoxyle en 2 et 3 sur le cycle A.<lb/> L'étude des effets nucléaires Overhauser a permis d'attribuer au<lb/> cryptowolinol la structure 5. L'irradiation du doublet à 5,16<lb/> ppm (H en 13) provoque une augmentation d'intensité d'une<lb/> part du singulet à 3,50 ppm (N-méthyle quaternaire), d'autre<lb/> part du singulet à 6,83 ppm qui est de ce fait attribué au proton<lb/> aromatique en 1. L'irradiation du doublet à 5,41 ppm (H en 12)<lb/> entraîne un accroissement de l'intensité du singulet précédent,<lb/> mais aussi du singulet à 7,11 ppm qui correspond donc au proton<lb/> aromatique en 11. D'autre part, en irradiant le troisième singulet<lb/> de proton aromatique situé à 7,41 ppm, on observe un effet sur le<lb/> signal à 3,50 ppm du N-méthyle, ce qui permet de placer en 8 ce<lb/> proton; il s'agit du proton aromatique le plus déblindé, ce qui est<lb/> logique car il subit l'influence du N-méthyle quaternaire. Le<lb/> dernier singulet d'un proton, à 6,91 ppm, est donc celui du<lb/> proton en 4; ceci est confirmé par le fait qu'en l'irradiant on<lb/> augmente l'intensité du multiplet à 3,10 ppm du CH 2 -5; cette<lb/> même irradiation augmente également l'intensité du singulet à<lb/> 3,89 ppm du méthoxyle qui, par conséquent, se trouve en<lb/> position 3.<lb/> Le spectre de RMN 13 C du cryptowolinol a été enregistré et<lb/> les attributions ont été faites (Tableau 2) par comparaison à<lb/> celles de la cryptowoline 1. La présence de l'hydroxyle alcooli-<lb/>que se traduit par un fort déblindage (35 ppm) du C-12 qui<lb/> résonne ici à 72,4 ppm, et les carbones lia et 13, situés en<lb/> ortho, sont faiblement déblindés. Les autres valeurs sont très<lb/> voisines de celles observées pour la cryptowoline.<lb/> Le cryptowolinol 5 est donc une hydroxy-12 cryptowoline<lb/> dont il reste à établir la configuration absolue. Sa courbe de DC<lb/> est tout à fait semblable à celle de la cryptowoline et en particu-<lb/>lier elle présente, comme elle, un effet Cotton négatif à 244 nm.<lb/> Ces deux alcaloïdes ont donc la même configuration au niveau<lb/> du C-13. La stéréochimie en 12 peut être déduite de la valeur<lb/> MeO'<lb/> 7 : Cryptowolidine<lb/> OH"<lb/> 15<lb/> (7=6 Hz) de la constante de couplage observée en RMN 'H<lb/> pour les doublets des protons en 12 et en 13, qui indique un<lb/> couplage de type axial-équatorial. L'examen du modèle Dreid-<lb/>ing du cryptowolinol montre qu'une telle situation est observée<lb/> lorsque l'hydroxyle en 12 est en dessous du plan moyen, du<lb/> même côté que le proton en 13 ; dans ces conditions, le proton en<lb/> 12 occupe une position pseudo-équatoriale au dessus du plan<lb/> moyen de la molécule. La configuration absolue proposée pour<lb/> le cryptowolinol 5 est donc 12-S, 13-/?.<lb/> La dernière dibenzopyrrocoline quaternaire isolée, sous<lb/> forme de chlorure, au cours de ce travail est également nouvelle<lb/> et a été nommée cryptowolidine. De formule brute<lb/> C 19 H 2 o0 4 N + , cet alcaloïde 7 est un isomère de la cryptowoline<lb/> 1 et l'examen de ses données spectrales révèle la très grande<lb/> parenté des deux produits. En particulier, son spectre de masse<lb/> est, aux intensités des pics près, pratiquement identique à celui<lb/> de la cryptowoline, indiquant ainsi que le cycle D porte un<lb/> méthylènedioxyle en 9,10 et le cycle A un hydroxyle phénolique<lb/> et un méthoxyle. Il est donc logique de penser que dans la<lb/> cryptowolidine le phénol est en 3 et le méthoxyle en 2; cette<lb/> hypothèse a été confirmée par une étude ENO réalisée dans<lb/> CD3OD à 500 MHz. L'irradiation du triplet à 5,32 ppm (H en<lb/> 13) entraîne une augmentation de l'intensité du singulet du<lb/> proton aromatique résonnant à 6,91 ppm; il s'agit donc du<lb/> proton en 1. Ce même singulet est également affecté par irradia-<lb/>tion du signal à 3,88 ppm du méthoxyle, qui se trouve donc bien<lb/> en position 2. Les autres signaux du spectre de RMN peuvent<lb/> alors être attribués sans difficulté (Tableau 1), en particulier<lb/> celui du proton aromatique en 4 à 6,72 ppm. On constate ainsi<lb/> qu'en passant de la cryptowoline 1 à la cryptowolidine 7, le<lb/> proton en 1 est déblindé de 6,76 à 6,91 ppm, tandis que celui en<lb/> 4 est blindé de6,86à6,72 ppm; ces déplacements sont tout à fait<lb/> logiques compte-tenu de la structure de ces deux alcaloïdes.<lb/> Ne disposant que d'une très faible quantité de cryptowoli-<lb/>dine, nous avons réalisé la synthèse de cet alcaloïde, pour<lb/> confirmer la structure proposée et pouvoir envisager son triage<lb/> pharmacologique. Plusieurs méthodes de synthèse du noyau<lb/> dibenzopyrrocoline ont été décrites (1); parmi elles, nous avons<lb/> choisi la cyclisation d'une benzyltétrahydroisoquinoléine<lb/> halogénée convenablement substituée, en la dibenzopyrrocoline<lb/> correspondante, par l'intermédiaire d'un benzyne obtenu par<lb/>
<page>53<lb/></page>
<note place="headnote">CAN. J. CHEM. VOL. 67, 1989<lb/></note>
14<lb/> SCHÉMA 1 : Synthèse<lb/> réaction de l'amidure de sodium dans l'ammoniac liquide (10,<lb/> 11). Les étapes de la synthèse de la cryptowolidine sont repré-<lb/>sentées sur le schéma 1.<lb/> Les matières premières utilisées sont la benzyloxy-3<lb/> méthoxy-4 (3-phényléthylamine 8 et le chlorure de l'acide<lb/> chloro-2 homopipéronylique 9; ces deux produits ont été pré-<lb/>parés de façon classique, le premier (12, 13) en trois étapes à<lb/> partir de l'isovanilline, le second (14, 15) en six étapes à partir<lb/> du pipéronal. La condensation des deux dérivés 8 et 9 conduit à<lb/> l'amide 10. Une cyclisation de Bischler-Napieralski, réalisée<lb/> sur cet amide par action de l'oxychlorure de phosphore dans le<lb/> benzène à reflux, fournit la (chloro-2 ' pipérony 1)-1 benzyloxy-6<lb/> méthoxy-7 dihydro-3,4 isoquinoléine 11, dont la réduction par<lb/> le borohydrure de sodium livre la benzyltétrahydroiso-<lb/>quinoléine correspondante 12. La première de ces trois étapes se<lb/> fait avec un rendement de l'ordre de 70% et les deux autres avec<lb/> un rendement supérieur à 90%. Traitée par l'amidure de sodium<lb/> dans l'ammoniac liquide selon la technique décrite par Kame-<lb/>tani et Ogasawara (10), la benzyltétrahydroisoquinoléine<lb/> chlorée 12 subit une cyclisation conduisant à la dibenzopyrroco-<lb/>line tertiaire 13 qui, très instable comme cela a été déjà observé<lb/> pour un produit du même type, n'est obtenue pure qu'avec un<lb/> faible rendement (29%). La N-méthylation de l'aminé tertiaire<lb/> 7 : Cryptowolidine<lb/> la cryptowolidine.<lb/> 13 est réalisée par action de l'iodure de méthyle à température<lb/> ambiante. Enfin, la libération de la fonction phénolique de<lb/> l'ammonium quaternaire 14 par débenzylation est effectuée par<lb/> chauffage au bain-marie de sa solution dans un mélange métha-<lb/>nol -acide chlorhydrique. Chacune de ces deux dernières<lb/> étapes se fait avec un rendement de 75% et on obtient ainsi le<lb/> chlorure de cryptowolidine racémique, correspondant au pro-<lb/>duit naturel 7 par son/? f en CCM, ses spectres IR, UV, de masse<lb/> et de RMN 'H.<lb/> Ainsi, au cours de ce travail portant sur deux espèces<lb/> néocalédoniennes de Cryptocary a, les deux seuls alcaloïdes à<lb/> squelette dibenzopyrrocoline jusqu'alors connus, la cryptowo-<lb/>line et la cryptaustoline, ont été trouvés pour la seconde fois et<lb/> deux autres dibenzopyrrocolines quaternaires non encore dé-<lb/>crites, le cryptowolinol et la cryptowolidine, ont été isolées.<lb/> C'est le cryptowolinol 5 qui, par la présence inhabituelle d'un<lb/> hydroxyle alcoolique sur le carbone benzylique C-12, présente<lb/> le plus d'originalité. D'un point de vue biogénétique, il est<lb/> couramment admis, bien que non encore expérimentalement<lb/> prouvé, que le squelette dibenzopyrrocoline a pour précurseur<lb/> une benzyltétrahydroisoquinoléine telle que la laudanosoline<lb/> qui, après oxydation du cycle benzylique, subirait une cyclisa-<lb/>tion intramoléculaire entre l'atome d'azote et le carbone-2';<lb/>
<note place="headnote">LEBCEUF ET AL.<lb/></note>
<page>951<lb/></page>
cette hypothèse biogénétique a d'ailleurs été mise à profit pour<lb/> réaliser des synthèses biomimétiques des dibenzopyrrocolines<lb/> par couplage oxydatif enzymatique de la laudanosoline (16).<lb/> Dans le cas du cryptowolinol, on peut s'interroger sur son mode<lb/> de formation in vivo et plus précisément sur le moment de<lb/> l'hydroxylation en 12 du squelette. Deux hypothèses peuvent<lb/> être envisagées : ou bien l'hydroxylation est tardive et ne se<lb/> produit qu'après formation du noyau dibenzopyrrocoline; ou<lb/> bien cette hydroxylation est précoce et elle concerne alors une<lb/> ¿V-benzyltétrahydroisoquinoléine qui, après hydroxylation de<lb/> son carbone benzylique C-a, subit la cyclisation en dibenzo-<lb/>pyrrocoline. Ces considérations biogénétiques incitent à<lb/> rapprocher la structure du cryptowolinol 5 de celle de la<lb/> phyllocryptonine 15, également présente dans la même espèce<lb/> Cryptocarya phyllostemon (17); la phyllocryptonine est la pre-<lb/>mière benzyltétrahydroisoquinoléine quaternaire naturelle hy-<lb/>droxylée sur son carbone-a. Il est possible, par conséquent,<lb/> qu'un analogue proche de la phyllocryptonine puisse conduire<lb/> in vivo au cryptowolinol.<lb/> Partie expérimentale<lb/> Points de fusion déterminés un tube capillaire à l'aide d'un appareil<lb/> Tottoli. Pouvoirs rotatoires mesurés à l'aide d'un polarimètre<lb/> Schmidt-Haensch, type Polatronic I, à la longueur d'onde de la raie D<lb/> du sodium. Spectres enregistrés sur les appareils suivants : IR, Perkin-<lb/>Elmer type 257; UV, Unicam SP 1800; DC, Auto-dichrograph Mark<lb/> V; SM, VG Micromass 70; RMN 'H, Vanan T 60 à 60 MHz ou Bruker<lb/> à 500MHz; RMN 13 C, Varían CFT 20 à 25,2 MHz.<lb/> Matériel végétal<lb/> L'échantillon de Cryptocarya phyllostemon étudié est constitué<lb/> d'écorces de tiges récoltées en Nouvelle-Calédonie sur les pentes du<lb/> Mont Dzumac en Novembre 1977; des échantillons d'herbier sont<lb/> conservés sous la référence PC NC 219 à l'Herbarium de l'ORSTOM à<lb/> Nouméa.<lb/> L'échantillon de Cryptocarya oubatchensis consiste en feuilles et<lb/> écorces de tronc récoltées en Nouvelle Calédonie, à Haute-Tchamba,<lb/> en juillet 1979; l'échantillon d'herbier (référence Sévenet-Pusset 1901)<lb/> est déposé au Muséum National d'Histoire Naturelle de Paris.<lb/> Extraction et isolement des alcaloïdes<lb/> Les écorces de tiges broyées (600 g) de Cryptocarya phyllostemon,<lb/> après un dégraissage par l'éther de pétrole en appareil de Soxhlet, sont<lb/> épuisées dans un lixiviateur par de l'éthanol à 80%. L'extrait, concen-<lb/>tré, est repris par une solution aqueuse d'acide citrique à 2%. La phase<lb/> aqueuse, alcalinisée par NH 4 OH, est extraite par CHC1 3 . L'évapora-<lb/>tion de la phase organique fournit un résidu constitué d'alcaloïdes non<lb/> quaternaires. La phase aqueuse précédente, qui présente encore une<lb/> réaction de Mayer positive, est acidifiée à pH 1 par HC1 concentré et les<lb/> bases quaternaires sont précipitées par addition de réactif de Mayer<lb/> concentré. Les iodomercuratés ainsi obtenus (84 g) représentent une<lb/> teneur en bases quaternaires de 4,5%. Une partie (12 g) de ces<lb/> iodomercurates est solubilisée dans 10 mL d'un mélange Me 2 CO-<lb/>Me0H-H 2 0 (6:2:1, v/v), et est transformée en chlorures par passage<lb/> sur une colonne de résine Amberlite IRA 400 en phase Cl"; 5,1 g de<lb/> chlorures sont ainsi obtenus. Ils sont dissous dans un mélange CHC1 3 -<lb/>MeOH-NH 4 OH (70:30:8, v/v) et chromatographiés, en utilisant le<lb/> même système de solvants, sur une colonne de 200 g de Kieselgel 60 H<lb/> (Merck 7736). On isole ainsi successivement, après purification par<lb/> cristallisation ou par chromatographie préparative sur couche mince de<lb/> gel de silice, cinq bases quaternaires parmi lesquelles la cryptowoline 1<lb/> (0,32 g, rdt 0,30% exprimé par rapport au poids de plante sèche), le<lb/> cryptowolinol 5 (0,81 g, rdt 0,75%) et la crytowolidine 7 (0,09 g, rdt<lb/> 0,07%). L'isolement et la structure des autres alcaloïdes seront décrits<lb/> ailleurs (18).<lb/> Les alcaloïdes quaternaires de Cryptocarya oubatchensis ont été<lb/> isolés par une méthodologie identique. La teneur en bases quaternaires<lb/> est de 2,71% dans les écorces de tiges et de 0,77% dans les feuilles.<lb/> Deux bases quaternaires ont été isolées à partir des écorces de tiges, la<lb/> crystaustoline 4 (0,07 g, rdt 0,02%) et le cryptowolinol 5 (5,1 g, rdt<lb/> 1,52%), et une seule à partir des feuilles, le cryptowolinol 5 ( 1,22 g, rdt<lb/> 0,30%).<lb/> (-)-Cryptowoline, 1<lb/> C 19 H 20 O4N + = 326,36. Obtenue cristallisée sous forme de chlorure;<lb/> F 188-190°C (CHCI3); [ot] D —200 (EtOH, c = 1); UV, \ max (EtOH) :<lb/> 210 (log e 4,59), 222 (log E 4,03) (épaule), 292 (log e 3,83); EtOH +<lb/> NaOH: 212, 240 (épaule), 298; DC (MeOH) : Àe 212 -5,9, Àe 225<lb/> -1,82, Ae242 -3,6, AE 270 0, Ae282 +0,2, Ae2900, Ae 3 oo "0,4, Ae340<lb/> 0; SM (ic, NH 3 ), m/z (%) : 326 (M + , 9); SM (ie), m/z (%) : 311 (41),<lb/> 310 (60), 309 (100), 294 (75), 280 (8), 278 (3), 266 (28), 250 (3);<lb/> RMN 'H : voir tableau 1 ; RMN 13 C : voir tableau 2.<lb/> O-Méthyl cryptowoline, 2<lb/> Cryptowoline 1 (50 mg), en solution dans 12,5 mL de méthanol, est<lb/> traitée par 12,5 mL de diazométhane en solution éthérée. Après 1 mois<lb/> de contact, le solvant est évaporé à sec. O-Méthyl cryptowoline 2 (25<lb/> mg) est obtenue parfaitement pure après CCM préparative sur silice<lb/> 60F 254 (CHCl 3 -MeOH 90:10 v/v, vapeurs d'ammoniac). Le produit<lb/> obtenu est identique à un témoin de O-méthyl cryptowoline synthéti-<lb/>que. C20H22O4N ; RMN 'H, CDC1 3 , 60 MHz, 8 : 3,66 (3H, N + -Me),<lb/> 3.87 et 3,90 (2 x 3H, OMe-2 et OMe-3), 6,10 (2H, OCH 2 0-9,10),<lb/> 6,76et6,81 (2 x 1H,H-1 etH-4), 6,88 (1H, H-ll), 7,47 (1H, H-8).<lb/> O-Méthyl cryptowoline méthine, 3<lb/> Cryptowoline 1 (26,5 mg) est dissoute dans 1 mL de potasse métha-<lb/>nolique 0,5 N, puis additionnée de 1 mL de CH 3 I. Le mélange est<lb/> chauffé à reflux pendant 1 h. Après évaporation à sec du solvant, le<lb/> résidu est extrait par CHCI3. Les solutions chloroformiques évaporées<lb/> laissent un résidu (14,5 mg) du dérivé vinylique 3 identifié par son<lb/> spectre de RMN; RMN 'H, CDC1 3 60 MHz, 8 : 2,55 (s, 3H, N-CH 3 ),<lb/> 3.88 et 3,91 (2s, 2 x 3H, OMe-2 et OMe-3), 5,23 (dd,J gem = 2Hz,J cis<lb/> = 11 Hz, 1H, CH-CH 2 ), 5,56 (dd, J gem = 2 Hz, J, rans = 18 Hz, 1H,<lb/> CH-C# 2 ), 5,86 (s, 2H, OCH 2 0-9,10), 6,86 (dd, J cis = 11 Hz, J, rans =<lb/> 18 Hz, 1H, Ctf=CH 2 ), 6,21, 6,61, 7,01, 7,31 (4s, 4 x 1H, H<lb/> aromatiques).<lb/> (-)-Cryptaustoline, 4<lb/> C 20 H 24 O4N + = 342,40. Obtenue à l'état amorphe sous forme de<lb/> chlorure; [a] D -150 (EtOH, c = 0,45); UV, K max (EtOH) : 216 (log e<lb/> 4,72), 222 (log e 4,21) (épaule), 288 (log e 4,03); EtOH + NaOH :<lb/> 222, 244 (épaule), 296; SM (ic, NH 3 ), m/z (%) : 342 (M + , 4), 328<lb/> (77), 327 (100); SM (ie), m/z (%) : 328 (17), 327 (81), 326 (42), 325<lb/> (100), 313 (20), 312 (10), 311 (15), 310 (17), 296 (13), 294 (5), 282<lb/> (4), 266 (4); RMN 'H : voir tableau 1.<lb/> (—)-Cryptowolinol, 5<lb/> Ci9H 20 O 5 N + = 342,36. Obtenu cristallisé de l'acétone sous forme<lb/> de chlorure; F 218-220°C; [a] D -152 (EtOH, c = 1); UV, \ max<lb/> (EtOH) : 211 (log e 4,60), 224 (log e 3,91) (épaule), 230 (log e 3,90),<lb/> 293 (log e 3,89); EtOH + NaOH : 223,243 (épaule), 298; DC (MeOH)<lb/> : Ae 215 -5,6, Ae 230 -2,1, Ae 244 -5,2, Ae 281 0, Ae 299 -0,5, Ae 342 0;<lb/> SM (ic, NH 3 ), m/z (%) : 342 (M + , 2), 310 (100), 309 (74); SM (ie),<lb/> m/z (%) : 341 (6), 327 (1), 325 (2), 324 (9), 323 (38), 321 (16), 310<lb/> (21), 309 (100), 308 (16), 295 (15), 294 (73), 280 (10), 266 (30), 250<lb/> (6); RMN 'H : voir tableau 1 ; RMN 13 C : voir tableau 2.<lb/> 0,0-Diacétyl cryptowolinol, 6<lb/> Préparé à partir de 5 (Ac 2 0/Pyr); IR, v max (KBr) : 1760 cm" 1 ; RMN<lb/> 'H, CD3OD, 60 MHz, 8 : 1,75 (s, 3H, OAc-12), 2,28 (s, 3H, OAc-2),<lb/> 3,68 (s, 3H, N + -Me), 3,88 (s, 3H, OMe-3), 5,68 (d, J = 6 Hz, 1H,<lb/> H-13), 6,16 (s, 2H, OCH 2 0-9,10), 6,66 (d ,J = 6Hz, 1H, H-12), 7,06<lb/> (s, 2H, 2 protons aromatiques), 7,11 et 7,53 (2s, 2 x 1H, 2 protons<lb/> aromatiques).<lb/> (-)-Cryptowolidine, 7<lb/> Ci 9 H 20 O 4 N + = 326,36. Obtenue à l'état amorphe sous forme de<lb/> chlorure; [a] D négatif (EtOH); UV, \ max (EtOH) : 212 (log e 4,48), 225<lb/> (log e 4,04) (épaule), 290 (log e 3,86); EtOH + NaOH : 219, 240<lb/> (épaule), 298; SM (ic, NH 3 ), m/z (%) : 326 (M + , 6), 312 (100), 311<lb/> (14); SM (ie), m/z (%): 326 (M + , 1), 311 (45), 310 (63), 309 (100),<lb/> 294 (2), 266 (2); RMN 'H : voir tableau 1.<lb/>
<page>55<lb/></page>
<note place="headnote">CAN. J. CHEM. VOL. 67, 1989<lb/></note>
Synthèse de la cryptowolidine, 7<lb/> N-(Benzyloxy-3 méthoxy-4 phényléthyl)-chloro-2'<lb/> homopipéronyl-<lb/>amide, 10<lb/> L'acide chloro-2 homopipéronylique (5g; 0,022 mol), 5 mL de C 6 H 6<lb/> anhydre et 6,4 mL de SOCl 2 sont chauffés à reflux pendant 2 h. Le<lb/> benzène et l'excès de SOCl 2 sont évaporés sous pression réduite. Le<lb/> résidu, constitué par le chlorure d'acide 9, est dissous dans 5 mL<lb/> d'éther anhydre et ajouté goutte à goutte sous agitation à une solution de<lb/> 18 g (0,07 mol) de benzyloxy-3 méthoxy-4 (3-phényléthylamine 8 dans<lb/> 650 mL d'éther. Il se forme un précipité blanc qui est recueilli et lavé<lb/> par de l'éther. On l'agite ensuite pendant 15 min dans de l'eau chaude<lb/> (50°C) qui dissout le chlorure d'amine. L'amide 10 est alors recueilli<lb/> par filtration, lavé à l'eau et séché. On obtient 7,6 g de produit brut qui<lb/> est purifié par chromatographie sur colonne (silice 60 H, élution par<lb/> CHCl 3 -MeOH 98 : 2 v/v) et cristallisation dans CHC1 3 . On isole ainsi<lb/> 7,1 g de l'amide 10 pur en fins cristaux blancs (rendement 68%).<lb/> C 25 H 24 0 5 NC1; F 178-179°C; RMN 'H, CDC1 3 , 60 MHz, 8 : 3,48 (s,<lb/> 2H, CH 2 -CO), 3,83 (s, 3H, OMe), 5,06 (s, 2H, OC# 2 -c|)), 5,91 (s, 2H,<lb/> 0CH 2 0), 6,63-6,76 et 7,30-7,40 (2 massifs de m, 2 x 5H, 10H<lb/> aromatiques).<lb/> (Chloro-2' méthylènedioxy-4',5' benzyl)-! benzyloxy-6 méthoxy-7<lb/> dihydro-3,4 isoquinoléine, 11<lb/> Un mélange de 4,2 g (9,6 mmol) de l'amide 10, 25 mL de C 6 H 6 et<lb/> 8,5 mL de POCl 3 est porté à reflux pendant 1 h 30. La solution devient<lb/> brun clair. En refroidissant, un solide jaune pâle précipite. Filtré, lavé<lb/> par CgH 6 , ce produit est dissous dans une solution hydro-méthanolique<lb/> chaude. La solution est alcalinisée par NaOH 10%. Par refroidisse-<lb/>ment, l'imine 11 cristallise et l'on isole 3,97 g de produit pur en CCM<lb/> (rendement 99%). C 25 H 22 0 4 NC1; F 147-148°C; RMN 'H, CDC1 3 , 60<lb/> MHz, 8 : 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH 2 -4), 3,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H,<lb/> CH 2 -3), 3,83 (s, 3H, OMe-7), 4,10 (s large, 2H, CH 2 -a), 5,16 (s, 2H,<lb/> OC# 2 -c|)), 5,90 (s, 2H, 0CH 2 0-4',5'), 6,71 et 6,80 (2s, 2 x IH, H-5<lb/> et H-8), 6,86 (s, IH, H-6'), 7,01 (s, IH, H-3'), 7,40 (s large, 5H,<lb/> OCH2C6tf5).<lb/> (Chloro-2' méthylènedioxy-4',5' benzyl)-l benzyloxy-6 méthoxy-7<lb/> tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, 12<lb/> L'imine 11 étant peu soluble dans le méthanol, sa réduction est<lb/> effectuée dans un mélange de MeOH et de CHC1 3 . On dissout 3,66 g de<lb/> 11 (8,4 mmol) dans 450 mL du mélange CHCl 3 -MeOH 3 : 7 v/v. On<lb/> ajoute 850 mg de NaBH 4 (22,5 mmol) petit à petit en agitant à tempéra-<lb/>ture ambiante pendant 30 min, puis le mélange est chauffé à reflux<lb/> pendant 30 min. Après refroidissement, le milieu réactionnel est alcali-<lb/>nisé par NH 4 OH 10% (pH = 9). Le solvant est évaporé et le résidu est<lb/> extrait par CHC1 3 . L'extrait chloroformique, lavé, séché sur Na 2 S0 4 et<lb/> évaporé à sec, abandonne un résidu pur en CCM de 3,34 g de l'amine<lb/> 12 (rendement 91%). C 25 H 24 0 4 NC1; RMN 'H, CDC1 3 , 60 MHz, 8 :<lb/> 2,56-3,46 (m, 6H, CH,-3, CH 2 -4 et CH 2 -a), 3,78 (s, 3H, OMe-7),<lb/> 5,06(s, 2H, OC// 2 -4>), 5",75 (s, 2H, 0CH 2 0-4',5'), 6,60et6,68 (2s, 2<lb/> x IH, H-5 et H-8), 6,70 (s, IH, H-6'), 6,80 (s, IH, H-3'), 7,28-7,36<lb/> (m, 5H, OCH 2 C6# 5 ).<lb/> Méthoxy-2 benzyloxy-3 méthylènedioxy-9,10<lb/> tétrahydro-5,6,7,13<lb/> dibenzo[b,g]pyrrocoline, 13<lb/> Une solution d'amidure de sodium dans l'ammoniac liquide anhydre<lb/> est préparée à partir de 7 g de Na, 250 mL de NH 3 liquide et une pointe<lb/> de spatule de nitrate de fer. À cette solution de NaNH 2 est ajoutée sous<lb/> agitation vigoureuse une solution de 3,2 g de l'amine chlorée 12 (7,3<lb/> mmol) dans 25 mL de THF anhydre. L'agitation est maintenue 3 h.<lb/> NH 4 C1 (16 g) est alors ajouté par petites fractions et on laisse l'ammo-<lb/>niac s'évaporer pendant la nuit. Le résidu est repris par 70 mL d'eau<lb/> glacée et on extrait par CHC1 3 . La solution chloroformique, lavée à<lb/> l'eau, séchée sur K 2 C0 3 et évaporée, livre 3,16 g du produit cyclisé 13,<lb/> impur en CCM. Connaissant l'instabilité de ce type de produit (19), sa<lb/> purification est réalisée par une simple filtration rapide sur colonne<lb/> (silice 60 H, élution par CHC1 3 ). On obtient ainsi 835 mg de la<lb/> dibenzopyrrocoline 13 pure (rendement 29%). C 25 H 23 0 4 N; RMN 'H,<lb/> CDC1 3 , 60 MHz, 8 : 2,98-3,70 (m, 6H, CH 2 -5, CH 2 -6 et CH r 12),<lb/> 3,83 (s, 3H, OCH 3 -2), 5,01 (s, 2H, OOT 2 -c|)), 5,76 (s, 2H, 0CH 2 0-<lb/>9,10), 6,23,6,48,6,56, 6,63 (4s,4 x IH, H-4, H-l, H-l 1, H-8), 7,33<lb/> (s large, 5H, OCH^^).<lb/> Méthoxy-2 benzyloxy-3 méthyl-7 méthylènedioxy-9,10<lb/> tétrahydro-<lb/>5,6,7,13 dibenzo [b,g]pyrrocoline, 14<lb/> En raison de l'instabilité de l'aminé 13, celle-ci est méthylée aussitôt<lb/> après sa purification. On dissout 320 mg (0,8 mmol) de 13 dans MeOH<lb/> additionné de C 6 H 6 pour améliorer la solubilité. A cette solution est<lb/> ajouté 5 mL de CH 3 I et le mélange bien bouché est laissé à température<lb/> ambiante pendant 1 nuit. Le solvant est alors évaporé, abandonnant un<lb/> résidu de 420 mg de 14 impur. Après chromatographie sur colonne<lb/> (silice 60 H, élution par CHCl 3 -MeOH 95 :5 v/v), on isole 365 mg de<lb/> l'iodure<lb/> de dibenzopyrrocolinium<lb/> 14 (rendement<lb/> 75%).<lb/> C 26 H 26 04N + ,r; SM (ie), m/z (%) : 401 (M + -142, 61), 400 (15), 310<lb/> (16), 309 (7), 308 (15), 279 (10), 278 (17). Anal. calc. % : C 57,45, H<lb/> 4,79, N 2,58; tr.% : C 57,32, H 4,60, N 2,45.<lb/> Méthoxy-2 hydroxy-3 méthyl-7 méthylènedioxy-9,10<lb/> tétrahydro-<lb/>5,6,7,13 dibenzo[b,g]pyrrocoline, 7: (±)-cryptowolidine<lb/> On dissout 150 mg de 14 dans un mélange de 5 mL de MeOH et de 3<lb/> mL de HCl et la solution est chauffée au bain-marie pendant 10 min. Le<lb/> résidu (115 mg) obtenu par évaporation à sec est purifié par chromato-<lb/>graphie sur colonne (silice 60 H, élution par CHCl 3 -MeOH 85:15<lb/> v/v); 75 mg de chlorure de cryptowolidine racémique pur 7 est obtenu<lb/> (rendement 75%). Ce produit est identique au produit naturel (co-<lb/>CCM, SM, RMN 'H, IR, UV).<lb/>
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<div type="acknowledgement">Remerciements Les auteurs expriment leur gratitude aux Docteurs T. Sévenet<lb/> et J. Pusset (CNRS, Noumea) et P. Cabalion (Centre ORSTOM,<lb/> Noumea) pour la récolte du matériel végétal. Ils remercient les<lb/> Professeurs W. C. Taylor (Université de Sydney) et T. Kameta-<lb/>ni (Université de Tohoku) pour l'envoi d'échantillons de O-<lb/>méthylcryptowoline et de cryptowoline, ainsi que les Docteurs<lb/> D. Davoust (Université P. et M. Curie, Paris), J. Mahuteau<lb/> (Faculté de Pharmacie de Châtenay-Malabry) et T. Bécue<lb/> (S.A.M.M., Faculté de Pharmacie de Châtenay-Malabry) pour<lb/> l'enregistrement des spectres de RMN et de masse.<lb/></div>
<listBibl>1.<lb/> 2.<lb/> 3.<lb/> 4.<lb/> 5.<lb/> 6.<lb/> 9.<lb/> 10.<lb/> 11.<lb/> 12.<lb/> 13.<lb/> 14.<lb/> 15.<lb/> 16.<lb/> 17.<lb/> 18.<lb/> 19.<lb/> I. ELLIOTT. Dibenzopyrrocoline alkaloids. Dans The^ alkaloids.<lb/> Vol. 31. Éditeur : A. Brossi. Academic Press, New York. 1987.<lb/> J. EWING, G. K. HUGUES, E. RITCHIE et W. C. TAYLOR. Nature<lb/> (London), 169, 618 (1952).<lb/> J. EWING, G. K. HUGUES, E. RITCHIE et W. C. TAYLOR. Aust. J.<lb/> Chem. 6, 78 (1953).<lb/> T. KAMETANI et K. OGASAWARA. Chem. Pharm. Bull. 16, 1498<lb/> (1968).<lb/> M. SHAMMA et D. M. HINDENLANG. Carbon-13 NMR shift<lb/> assignments of amines and alkaloids. Plenum Press, New York.<lb/> 1979.<lb/> A. J. MARSAIOLI, E. A. RUVÉDA et F. DE A. M. REIS. Phyto-<lb/>chemistry, 17, 1655 (1978).<lb/> C. P. MAKet A. BROSSI. Heterocycles, 12, 1413 (1979).<lb/> S. TAKANO, S. SATOH, Y. OSHIMA etK. OGASAWARA. Heterocy-<lb/>cles, 26,1487 (1987).<lb/> E. SANCHEZ et J. COMIN. Tetrahedron Lett. 1139(1967).<lb/> T. KAMETANI et K. OGASAWARA. J. Chem. Soc. (C), 2208<lb/> (1967).<lb/> F. BENINGTON etR. D. MORIN. J. Org. Chem. 32, 1050 (1967).<lb/> R. ROBINSON et S. SUGASAWA. J. Chem. Soc. 3163 (1931).<lb/> FOU-TIAN et DOU-BIAN. J. Pharm. Soc. Jpn. 58,783 (1938).<lb/> H. WEIL. Beilstein, 43, 2605 (1910).<lb/> R. G. NAIK et T. S. WHEELER. J. Chem. Soc. 1780 (1938).<lb/> A. BROSSI, A. RAMEL, J. O'BRIEN et S. TEITEL. Chem. Pharm.<lb/> Bull. 21, 1839(1973).<lb/> I. R. C. BICK, W. SINCHAI, T. SÉVENET, A. RANAIVO, M. NIETO<lb/> et A. CAVÉ. Planta Med. 39, 205 (1980).<lb/> A. CAVÉ, M. LEBOEUF, H. MOSKOWITZ, A. RANAIVO, I. R. C.<lb/> BICK, W. SINCHAI, M. NIETO, T. SÉVENET et P. CABALION.<lb/> Aust. J. Chem. Soumis.<lb/> T. KAMETANI, A. UJIIE, K. TAKAHASHI, T. NAKANO, T. SUZUKI<lb/> etK. FUKUMOTO. Chem. Pharm. Bull. 21, 766 (1973).</listBibl>
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